時為一九四一年，瑪格麗特因心臟功能失調而長期臥病在床，她以閱讀大量推理小說來打發時間，並不顧醫師反對決定投身推理文學的創作。一開始，瑪格麗特寫的只是一般的偵探故事（detective story），書中的偵探是精神病醫師保羅‧普萊（Paul Prye）；一九四一年發表了《The Invisible Worm》、一九四二年推出《The Devil Loves Me》，初試啼聲雖有不錯的迴響，但一直到普萊醫師探案系列的第五部《The Iron Gates》完成後，瑪格麗特個人風格的鮮明標記才蔚然成形：故事由主角從精神病院逃亡之後逐步發展，氣氛神祕詭譎，凡事怪異乖舛、令人不禁毛骨悚然。
探索心理層面的極限壓力，啟蒙夫婿傳承冷硬派新局
個人色彩建立之後，瑪格麗特開始往推理小說（Mystery novel）的路線靠攏，並且贏得商業成功和輿論好評，最有名的例子便是一九五五年的《眼中的獵物》（Beast in View）。在這部小說中，充斥著各種匪夷所思的事件，如無故失蹤、謀殺案、犯罪行為，彼此交錯縱橫出一部懸疑之中威脅四伏的精彩作品，難怪在該年的愛倫坡大獎中出盡鋒頭，贏得年度最佳作品的肯定。這本《眼中的獵物》並引發<敏感詞>作家的仿效，但沒有人能望其項背，突破她已建造的類型模式。瑪格麗特作品最為人津津樂道的是，她的作品遊走於「古典推理」和「犯罪推理」之間，探索心理層面所能承受的壓力極限，而讀者始終無法確定幕後真兇是誰，甚至動機也不明就裡，一直要讀到最後一頁，所有真相才會水落石出。